Синтез белка во многом определяет структуру тела и функции.
Структура
Люди имеют около 20 000 генов. Гены содержатся в хромосомах в ядре клетки и митохондрии. У людей, соматические (nongerm) клеточные ядра, за некоторыми исключениями (например, эритроцитов), как правило, имеют 46 хромосом, организованных в 25 пары. Каждая пара состоит из 1 хромосомы от матери и 1 от отца. 22 пары из 23 - а y-тосомы - обычно являются гомологическими (идентичными по размеру, форме, расположению и количеству генов). 23-я пара половых хромосом (X и Y) определяет пол человека. У женщин есть 2 Х-хромосомы (которые гомологичны) в ядрах соматических клеток; у мужчин 1 X и 1 Y-хромосома (которые гетерологичны). У-хромосома содержит гены, отвечающие за половую дифференциацию наряду с другими генами. Так как Х-хромосома имеет намного больше генов, чем хромосомы Y, многие гены Х-хромосомы у мужчин не спарены. Кариотип является полным набором хромосом в клетках человека.
Эмбриональные клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) подвергаются мейозу, который сокращает число хромосом до 25 - это половина от числа в соматических клетках. При мейозе генетическая информация, унаследованная человеком от матери и отца, воссоединяется посредством кроссинговера (обмена между гомологическими хромосомами). Когда яйцеклетка оплодотворяется спермой при зачатии, нормальное количество 46 хромосом восстанавливается.
Гены расположены в линейной последовательности вдоль ДНК в хромосомах; каждый ген имеет свое собственное расположение, совершенно идентичное в каждой из 2 гомологичных хромосом. Гены, которые занимают те же локусы на каждой хромосоме из пары (1 наследуется от матери и 1 от отца), называются аллелями. Каждый ген состоит из определенной последовательности ДНК; 2 аллели могут иметь несколько различных или же ДНК-последовательностей. Обладание парой идентичных аллелей для конкретного гена означает гомозиготность; обладание парой неидентичных аллелей является гетерозиготностью.
Функции генов
Гены состоят из ДНК. Длина гена зависит от длины белка, который ген кодирует. ДНК - это двойная спираль, в которой нуклеотиды (основания) являются парными; аденин (А) в паре с тиминном (Т), а гуанин (G) в паре с цитозином (С). ДНК транскрибируется в процессе синтеза белка. Когда ДНК воспроизводит себя в процессе клеточного деления, 1 нить ДНК используется в качестве матрицы, по которой изготавливается матричная РНК (мРНК). РНК обладает теми же основными парами, как и ДНК, за исключением того, что урацил (U) заменяет тимин (Т). Части мРНК путешествуют из ядра в цитоплазму, а затем в рибосому, где происходит синтез белка. Транспортная РНК (тРНК) доставляет каждую аминокислоту к рибосоме, где ее добавляют к растущей полипептидной цепи в последовательности, определяемой мРНК. Как только цепочка аминокислот собрана, она складывается для создания сложной 3-мерной структуры под влиянием соседних молекул шаперона.
Код ДНК записан триплетами из 4 возможных нуклеотидов. Конкретные аминокислоты кодируются конкретными триплетами. Поскольку есть 4 нуклеотида, число возможных триплетов 43 (64). Так как имеется только 20 аминокислот, существуют дополнительные комбинации триплетов. Некоторые триплеты кодируют те же аминокислоты, как и другие триплеты. Другие триплеты могут кодировать такие элементы, как указание начать или прекратить синтез белка и порядок соединения и выстраивания аминокислот.
Гены состоят из экзонов и интронов. Экзоны кодируют аминокислотные компоненты в готовом белке. Интроны содержат другую информацию, которая влияет на управление и скорость продукции белка. Экзоны и интроны вместе транскрибируются в мРНК, но сегменты, транскрибированные из интронов, позже вырезаются. Транскрипция также контролируется антисмысловой РНК, которая синтезируется из нитей ДНК, не транскрибируемой в мРНК. Хромосомы состоят из гистонов и других белков, которые влияют на экспрессию генов (какие белки и сколько белков синтезируются из данного гена).
Генотип относится к генетическому составу, он определяет, какие белки закодированы для производства. Фенотип относится ко всему физическому, биохимическому и физиологическому составу человека, т. е. как функционирует клетка (и таким образом, организм в целом). Фенотип определяется типами и количеством синтезированного белка, т.е. как гены фактически выражены. Экспрессия генов зависит от таких факторов, является ли признак доминирующим или рецессивным, пенетрантность и экспрессивность генов, степень дифференциации тканей (определяется типом и возрастом тканей), экологические факторы, неизвестные факторы и является ли экспрессия ограниченной полом или подлежит хромосомной инактивации или геномному импринтингу. Факторы, влияющие на экспрессию генов без изменения генома, являются эпигенетическими факторами.
Знание биохимических механизмов, которые обеспечивают экспрессию генов, быстро растет. Одним из механизмов является изменчивость сплайсинга интронов (также называемый альтернативный сплайсинг). Так как интроны в процессе сплайсинга вырезаются, а экзоны могут также быть разрезаны и затем экзоны могут быть собраны во многих комбинациях, в результате чего многие различные мРНК способны кодировать аналогичные, но различные белки. Количество белков, которые могут быть синтезированы людьми, превышает 100 000, хотя человеческий геном имеет только около 20 000 генов. Другие механизмы, медиирующие экспрессию гена, включают метилирования ДНК и реакции гистонов, таких как метилирование и ацетилирование. Метилирование ДНК стремится заглушить ген. Гистоны напоминают катушки, вокруг которых наматывается ДНК. Модификации гистонов,такие как метилирование, способны увеличить или уменьшить количество белков, синтезируемых из конкретного гена. Ацетилирование гистонов связано со снижением экспрессии генов. Нить ДНК, которая не транскрибируется с образованием мРНК, может быть также использована в качестве матрицы для синтеза РНК, которая контролирует транскрипцию противоположной цепи.
Признаки и модели наследования
Признак может быть таким простым, как цвет глаз, или же сложным, как восприимчивость к диабету. Дефект одного гена может породить аномалии в системах многочисленных органов. К примеру, остеогенезис имперфекта (патология соединительной ткани, часто вызываемая аномалиями в генах, кодирующих синтез коллагена) может вызвать слабость кости, глухоту, синеватость глазных белков, дисплазию зубов, сверхподвижность суставов и аномалии сердечных клапанов.
Строительство семейной генеалогии. Семейную генеалогию (генеалогическое древо) можно представить в виде графического изображения моделей наследования. Она также широко используется в генетических консультациях. Семейная генеалогия использует обычные символы для представления членов семьи и соответствующей информации об их здоровье. Некоторые семейные расстройства с одинаковыми фенотипами обладают несколькими моделями наследования.
Дефекты одного гена
Если экспрессия признака требует только одной копии гена (1 аллель), этот признак считается доминирующим. Если экспрессия признака требует две копии гена (2 аллели), что признак считается рецессивным. Исключением являются Х-связанные заболевания. Так как мужчины обычно не имеют парных аллелей, чтобы компенсировать последствия большинства аллелей на на Х-хромосоме, аллель Х-хромосомы выражена у мужчин, даже если признак является рецессивным.
Многие специфические заболевания были ранее описаны.
Факторы, влияющие на экспрессию гена
На экспрессию генов могут повлиять многие факторы. Некоторые из них заставляют экспрессию признаков отклоняться от моделей, предсказанных менделевским наследованием.
Пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность - это показатель того, как часто ген подвергается экспрессии. Она определяется как процент людей, которые имеют ген и которые развивают соответствующий фенотип. Ген с неполной (низкой) пенетрантностью не может быть выражен, даже когда признак является доминирующим или когда он является рецессивным, и ген, ответственный за эту черту, присутствует в обеих хромосомах. Пенетрантность того же гена может варьироваться от человека к человеку и может зависеть от возраста человека. Даже когда ненормальные аллели не экспрессируются (непенетрантность), здоровый носитель аномальной аллели может передать его детям, у которых могут наблюдаться клинические аномалии. В таких случаях ро дословная пропускает поколение. Тем не менее некоторые случаи очевидной непенетрантности обусловлены незнанием эксперта или неспособностью признать небольшие проявления заболевания. Иногда считается, что у пациентов с минимальной экспрессией наблюдается разновидность заболевания.
Экспрессивность является пределом, до которого ген экспрессируется в одном человеке. Она может быть классифицирована как процент; например, когда ген имеет 50-процентную экспрессивность, присутствует только половина функции или тяжесть составляет только половину того, что может произойти при полной экспрессии. На экспрессивность могут оказывать влияние окружающая среда и другие гены, поэтому люди, обладающие одинаковым геном, могут изменяться в фенотипе. Экспрессивность может меняться даже среди членов одной семьи.
Сцепленное с полом наследование . Признак, который появляется только у одного пола, называют сцепленным с полом. Ограниченное полом наследование, которое, возможно, более правильно называть обусловленным полом наследованием, относится к особым случаям, в которых половые гормоны и другие физиологические различия между мужчинами и женщинами изменяют экспрессивность и пенетрантность гена. Например, преждевременное облысение (известное как облысение по мужскому типу) является аутосомно-доминантным признаком, но такое облысение редко экспрессирует у женщин, а потом обычно только после менопаузы.
Геномный импринтинг . Геномный импринтинг является дифференциальной экспрессией генетического материала в зависимости оттого, был ли он унаследован от отца или матери. У большинства аутосом экспрессируется как родительская, так и материнская аллели. Однако у менее 1% аллелей экспрессия возможна только с отцовской или материнской аллели. Геномный импринтинг обычно определяется эффектами,
которые могут происходить в развитии гамет. Такие изменения, как метилирование ДНК, может вызвать экспрессирование в разной степени определенных материнских или отцовских аллелей. Заболевание может, по- видимому, пропустить поколение, если геномный импринтинг препятствует экспрессированию аллели, вызывающей болезнь. Дефектный импринтинг, например, атипичная активация или молчание аллелей, может привести к заболеваниям.
Кодоминантность . Наблюдаются обе ко-доминантные аллели. Таким образом, фенотип гетерозигот отличается от любой гомозиготы. Например, если человек имеет 1 аллель, кодирующую кровь группы А и 1 аллель, кодирующую группу крови В, у человека будет кровь обеих групп (группа крови АВ).
Хромосомная инактивация . У женщин, которые имеют более чем 1 Х-хромосому (кроме яиц), инактивированы все, кроме одной из хромосом X; т.е. большинство аллелей на хромосоме не экспрессируются. Инактивация происходит индивидуально в каждой клетке вначале внутриутробной жизни, иногда инактивируется Х-хромосома от матери, а иногда Х-хромосома от отца. Иногда большая часть инактивации Х-хромосомы происходит от одного из родителей, называется перекосом инактивации Х-хромосомы. В любом случае, как только в клетке произошла инактивация, все потомки этой клетки имеют одинаковую инактивацию Х-хромосомы.
Однако некоторые аллели экспрессируют в неактивной Х-хромосоме. Многие из этих аллелей находятся на хромосомных участках, соответствующих участкам хромосомы Y (и, таким образом, называются псевдоаутосомальными участками, поскольку и мужчины, и женщины получают 2 копии этих участков).
Необычные аспекты наследования
Некоторые ситуации представляют аберрантное наследование, часто из-за изменения генов или хромосом. Однако некоторые из этих изменений, такие как мозаичность, очень распространены, другие, такие как полиморфизмы, которые настолько распространены, что могут считаться нормальными вариантами.
Мутация и полиморфизм . Вариации в ДНК могут возникать спонтанно или в ответ на повреждение клеток (например, радиация, мутагенные лекарства, вирусы). Некоторые из них ремонтируются клеточными механизмами ДНК коррекции ошибок. Другие нет и могут передаваться впоследствии в воспроизведенные клетки; в таких случаях изменение называется мутацией. Тем не менее потомок может наследовать мутацию только тогда, когда поражаются половые клетки. Мутации могут быть уникальными для человека или семьи. Большинство мутаций редкие. Полиморфизм начинается как мутация. Это изменения в ДНК, которые становятся обычными в популяции (распространенность более 1%) за счет достаточной распространенности или других механизмов. Большинство из них являются стабильными и несущественными. Типичным примером являются группы крови человека (А, В, АВ и О).
Мутации (и полиморфизм) включают случайные изменения в ДНК. Большинство из них мало влияют на функции клеток. Некоторые изменяют функцию клетки, как правило, вредоносным образом, а некоторые из них смертельны для клетки. Примерами вредных изменений в функции клеток являются мутации, которые вызывают рак путем создания онкогенов или изменяя опухолевые супрессоры генов, В редких случаях изменение в функции клетки дает преимущество в выживании. Эти мутации скорее всего будут распространяться. Мутация, вызывающая серповидно-клеточную анемию, придает резистентность к малярии. Эта резистентность дает преимущество выживания в районах, где малярия является эндемичной и часто фатальной. Однако, вызывая симптомы и осложнения серповидно-клеточной анемии, мутация обычно также обладает вредными эффектами, когда присутствует в гомозиготном состоянии.
Когда и в каком типе клеток происходят мутации, могут объяснить некоторые нарушения в порядке наследования. Обычно аутосомно-доминантное заболевание, как ожидается, присутствует у одного или обоих родителей больного. Однако некоторые нарушения с аутосомно-доминантным наследованием могут появиться вновь (у людей, чьи родители имеют нормальный фенотип). Например, у около 80% людей, страдающих ахондропластической карликовостью, нет семейной истории карликовости. У многих из этих людей механизм представляет собой спонтанную мутацию, происходящую в самом начале их эмбриональной жизни. Таким образом, другие потомства не имеют повышенного риска нарушения. Тем не менее у некоторых из них нарушение развивается из-за мутаций половых клеток родителей (например, аутосомно-доминантный ген у фенотипически нормальных родителей). Если так, то другие потомки имеют повышенный риск унаследовать мутацию.
Мозаичность . Мозаичность возникает, когда у человека, начиная с одной оплодотворенной яйцеклетки, развивается более двух клеточных линий, отличающихся по генотипу. Мозаичность является нормальным следствием инактивации Х-хромосом у женщин, у большинства женщин некоторые клетки имеют неактивные материнские Х-хромосомы, а другие клетки имеют неактивную отцовскую Х-хромосому. Мозаичность может быть также результатом мутации. Так как эти изменения могут быть переданы впоследствии созданным клеткам, большие многоклеточные организмы имеют субклоны клеток, которые обладают несколькими различными генотипами.
Мозаичность может быть признана причиной нарушений, в которых наблюдаются очаговые изменения. Так, например, синдром Олбрайта связан с неоднородными диспластическими изменениями в кости, аномалиями эндокринных желез, очаговыми изменениями пигментации, а иногда и нарушениями работы сердца или печени. Появление мутации Олбрайта во всех клетках могло бы привести к ранней смерти, однако люди с мозаичностью выживают, потому что нормальная ткань поддерживает аномальную ткань. Иногда, когда кажется, что родитель с моногенным заболеванием имеет его легкую форму, на самом деле представляет собой мозаику; потомство родителей поражается более серьезно, если они получают зародышевую клетку с мутантной аллелью и таким образом имеют аномалии в каждой клетке.
Хромосомные аномалии чаще всего являются фатальными для плода. Тем не менее хромосомная мозаичность наблюдается в некоторых эмбрионах, в результате чего имеется некоторое количество хромосомно нормальных клеток, которые дают возможность потомству родиться живым. Хромосомная мозаичность можно обнаружить при пренатальном генетическом тестировании, в частности с помощью биопсии хориона.
Дополнительные или недостающие хромосомы . Аномальное количество аутосом обычно приводит к тяжелой патологии. Например, дополнительные аутосомы обычно вызывают нарушения, такие как синдром Дауна и другие тяжелые синдромы, или могут быть фатальными для плода. Отсутствие аутосомы всегда фатально для плода. Хромосомные аномалии обычно можно диагностировать до момента рождения.
Из-за инактивации Х-хромосомы обладание ненормальным числом Х-хромосом, как правило, гораздо менее серьезная проблема, чем обладание ненормальным количеством аутосом. Например, нарушения, вызванные отсутствием одной Х-хромосомы, как правило, относительно небольшие (например, при синдроме Тернера), Кроме того, женщины с тремя Х-хромосомами, часто физически и психически нормальны; только одна Х-хромосома генетического материала полностью активна, даже если женщина имеет больше двух Х-хромосом (дополнительные Х-хромосомы также частично инактивированные).
Однородительская дисомия . Однородительская дисомия происходит, когда обе хромосомы наследуются только от одного родителя.
Хромосомная транслокация . Хромосомная транслокация является обменом хромосомными частями между непарными (негомологичными) хромосомами. Если хромосомы обмениваются равными частями генетического материала, транслокация называется сбалансированной. Несбалансированная транслокация ведет к потере хромосомного материала, как правило, коротких плеч двух конденсированных хромосом, оставив только 45 хромосом, большинство людей с транслокациями фенотипически нормальны. Тем не менее транслокации могут вызвать или способствовать возникновению лейкоза (острого миелолейкоза [АМЛ], или хронического миелолейкоза ), или синдрома Дауна. Транслокации могут увеличить риск хромосомных аномалий у потомства, особенно несбалансированные транслокации. Так как хромосомные аномалии часто фатальны для эмбриона или плода, родительские транслокации могут привести к необъяснимым рецидивирующим спонтанным выкидышам или бесплодию.
Триплетные (тринуклеотидные) повторяющиеся нарушения. Когда число триплетов достаточно увеличится, ген прекращает нормальное функционирование. Триплетные нарушения встречаются редко, но вызывают ряд неврологических нарушений (например, дистрофическую миотонию, хрупкую Х-олигофрению), особенно тех, которые связаны с ЦНС. Триплетные повторяющиеся нарушения можно обнаружить с помощью методов анализа ДНК.
Мутации митохондриальной ДНК
В цитоплазме каждой клетки находится несколько сотен митохондрий. Для практических целей все митохондрии наследуются от цитоплазмы яйцеклетки, таким образом, митохондриальная ДНК происходит только от матери.
Митохондриальные нарушения могут быть связаны с мутациями митохондриальной или ядерной ДНК (например, делеции, дупликации, мутации). Высоко-энергетические ткани (например, мышцы, сердце, мозг) подвергаются особому риску из-за нарушения функции вследствие митохондриальных нарушений. Особые мутации митохондриальной ДНК ведут к характерным проявлениям. Митохондриальные нарушения одинаково распространены среди мужчин и женщин.
Митохондриальные нарушения могут наблюдаться при многих распространенных заболеваниях, таких как некоторые виды болезни Паркинсона (включают большую митохондриальную делецию в клетках базальных ганглиев) и многие виды мышечных расстройств.
Модели материнского наследования характеризуют нарушения митохондриальной ДНК. Таким образом, все потомки больных женщин подвержены риску наследования аномалий.
Технологии генетической диагностики
Технологии генетической диагностики быстро улучшаются. ДНК или РНК можно ампли-фицировать, создавая с использованием ПЦР множество копий гена или генного сегмента.
Для поиска конкретных сегментов нормальной или мутированной ДНК могут использоваться генетические зонды. Известный сегмент ДНК можно клонировать и затем нанести на него радиоактивную или флуоресцентную метку; этот сегмент затем соединяется с тестовым образцом. Меченый ДНК связывается с ее комплементарным сегментом ДНК и может быть обнаружен путем измерения радиоактивности или количества и типа флуоресценции. Генетические зонды позволяют обнаруживать ряд заболеваний до и после рождения. В будущем генетические зонды, вероятно, будут использоваться для проверки людей на наличие одновременно многих основных генетических заболеваний.
Микрочипы - это новые мощные инструменты, которые могут быть использованы для идентификации мутаций ДНК, кусочков РНК или белков. Один-единственный чип может проверить 30 000 различных изменений ДНК, используя только один образец.
Клиническое применение генетики
Понимание болезни
Генетика способствовала лучшему пониманию многих заболеваний, иногда допуская изменение их классификации. Например, классификация многих спиноцеребеллярных атаксий была изменена - из группы, основанной на клинических критериях, в группу, основанную на генетических критериях, Спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) являются основными аутосомно-доминантными атаксиями.
Диагностика
Генетическое тестирование используется для диагностики многих заболеваний (например, синдрома Тернера, синдрома Клайнфельтера, гемохроматоза). Диагностика генетических нарушений часто указывает, что родственники больного должны пройти скрининг на наличие генетических дефектов или статуса носителя.
Генетический скрининг
Генетический скрининг может быть показан в группах риска конкретного генетического заболевания. Обычные критерии генетического скрининга:
- известные генетические модели наследования;
- эффективная терапия;
- скрининг-тесты достаточно достоверны, надежны, чувствительны и специфичны, неинвазивны и безопасны.
Распространенность в определенной группе населения должна быть достаточно высока, чтобы оправдать стоимость скрининга.
Одной из целей пренатального генетического скрининга является выявление бессимптомных родительских гетерозиготов, несущих ген рецессивного заболевания. Например, евреи-ашкенази проверяются на наличие болезни Тея-Сакса, чернокожих подвергают скринингу на наличие серповидно-клеточной анемии, а несколько этнических групп обследуются на наличие талассемии. Если партнером гетерозигота является также гетерозигот, пара находится под угрозой появления больного ребенка. Если риск достаточно высок, можно провести пренатальную диагностику (например, с амниоцентезом, биопсией хориона, забором проб пуповинной крови, забором проб материнской крови или визуализацией плода). В некоторых случаях пренатально диагностированные генетические нарушения можно лечить, предотвращая появление осложнений. Например, специальные диеты или заместительные терапии могут минимизировать или устранить последствия фенилкетонурии, галактоземии и гипотиреоза. Предродовой прием матерью кортикостероидов может уменьшить тяжесть врожденной вирилизирующей гипоплазии надпочечников.
Скрининг может быть целесообразен для людей с семейной историей доминантно наследственного заболевания, которое проявляется позднее в жизни, таких как болезнь Хантингтона или раковые заболевания, связанные с нарушениями генов BRCA1 или BRCA2. Скрининг уточняет риск развития заболевания у человека, который может, соответственно, планировать проведение более частого скрининга или профилактической терапии.
Скрининг также может быть показан, когда у члена семьи диагностировано генетическое заболевание. Человек, который определен в качестве носителя, может принимать обоснованные решения о репродукции.
Лечение
Понимание генетических и молекулярных основ заболеваний может помочь управлять терапией. Например, ограничение в питании может устранить токсичные соединения у пациентов с определенными генетическими дефектами, такими как фенилкетонурия или гомоцистинурия. Витамины или другие вещества могут изменять биохимические пути и таким образом уменьшать токсические уровни соединения, например, фолат (фолиевая кислота) снижает уровень гомоцистеина у людей с полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы. Терапия может включать замену дефицитных соединений или блокировку гиперактивного пути.
Фармакогеномика . Фармакогеномика - это наука о том, как генетические характеристики влияют на реакцию на лекарственные препараты. Один из аспектов фармакогеномики - как гены влияют на фармакокинетику. Генетические характеристики человека могут помочь предсказать реакцию на лечение. Например, метаболизм варфарина частично определяется вариантами генов CYP2C9 фермента, а для витамина К белкового комплекса 1 эпоксид редуктазы. Генетические изменения (например, при производстве UDP [уридиндифосфат] glucoronosyltransferase-lAl) также помогают предсказать, будет ли противораковый препарат иринотекан обладать побочными эффектами.
Другим аспектом фармакогеномики является фармакодинамика (то, как лекарственные препараты взаимодействуют с рецепторами клеток). Генетический и, таким образом, рецепторные характеристики поврежденных тканей могут помочь установить более четкие цели при разработке препаратов (например, противоопухолевых препаратов). Например, трастузумаб может ориентироваться на конкретные рецепторы раковых клеток при метастатическом раке молочной железы, который амплифицирует ген HER2Iпеи. Наличие хромосомы Philadelphia у больных с хронической миелоцитарной лейкемией (ХМЛ) помогает направлять химиотерапию.
Генная терапия . Генной терапией в целом можно считать любое лечение, которое изменяет функции гена. Тем не менее генная терапия чаао рассматривается, в частности, как введение нормального гена в клетки человека, который испытывает недостаток таких нормальных генов из-за генетического нарушения. Нормальные гены можно создать с использованием ПЦР из нормальной ДНК, пожертвованной другим лицом. Поскольку большинство генетических нарушений являются рецессивными, как правило, вставляется доминирующий нормальный ген. В настоящее время такая терапия генной вставки, вероятно, наиболее эффективна для профилактики или лечения одногенных дефектов, таких как кистозный фиброз.
Одним из способов переноса ДНК в клетки хозяина является вирусная трансфекция. Нормальная ДНК встраивается в вирус, который затем трансфектирует клетки хозяев, тем самым передавая ДНК в клеточное ядро. Некоторую озабоченность по поводу вставки с использованием вируса включает реакция на вирус, быстрая потеря (неспособность к размножению) новой нормальной ДНК и повреждение защиты от вируса антителами, вырабатываемыми против трансфицированного белка, который иммунная система признает в качестве чужого. Еще в одном способе переноса ДНК используются липосомы, которые поглощаются клетками-хозяевами и тем самым доставляют их ДНК в ядро клетки. Потенциальные проблемы с методами вставки липосом включают невозможность абсорбировать липосомы в клетки, быструю деградацию новой нормальной ДНК и быструю потерю интеграции ДНК.
Экспрессию генов можно изменить с помощью антисмысловых технологий, а не с помощью вставки нормальных генов, например препараты могут сочетаться с конкретными частями ДНК, предотвращая или уменьшая экспрессию генов. Антисмысловая технология в настоящее время испытывается для терапии рака, но все еще находится на экспериментальной стадии. Тем не менее она кажется более многообещающей, чем терапия генной вставки, потому что успех вставки может быть выше и осложнений может быть меньше.
Другим подходом к терапии генной вставки является изменение экспрессии генов химическим путем (например, путем изменения метилирования ДНК). Такие методы были экспериментально опробованы при лечении рака. Химическая модификация может также повлиять на геномный импринтинг, хотя этот эффект неясен.
Экспериментально генная терапия также изучается в трансплантационной хирургии. Изменение генов пересаженных органов, чтобы сделать их более совместимыми с генами получателя, делает отклонение (и таким образом потребность в приеме иммунодепрессантов) менее вероятным. Тем не менее этот процесс срабатывает очень редко.
Этические споры в области генетики
Существуют опасения, что генетическая информация может быть использована неправильно с целью дискриминации (например, путем отказа в медицинском страховании или трудоустройстве) в отношении людей с генетическими факторами риска конкретных заболеваний. Вопросы включают конфиденциальность собственной генетической информации человека и вопрос о том, является ли тестирование обязательным
Широко поддерживается идея пренатального скрининга генетических отклонений, вызывающих серьезные расстройства, однако существует обеспокоенность в том, что скрининг может также использоваться для выбора эстетически желательных признаков (например, физический внешний вид, интеллект).
Клонирование весьма спорно. Исследования на животных свидетельствуют, что клонирование гораздо чаще, чем естественные методы, вызывает дефекты, которые являются смертельными или приводят к серьезным проблемам со здоровьем. Создание человека путем клонирования в широком смысле неэтично, как правило, незаконно и технически сложно.
Проявление действия гена имеет определенные характеристики.
Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Это обусловлено генотипом данного организма и условиями внешней среды, при которых протекает его онтогенез. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление Н. В. Тимофеев-Ресовский еще в 1927 г. предложил называть экспрессивностью гена. Действие гена может быть более или менее константным, стойким в своем проявлении или нестойким, вариабильным. С изменчивостью проявления мутантного гена у разных организмов мы действительно встречаемся довольно часто. У дрозофилы имеется «безглазая» мутантная форма (eyeless) с сильно редуцированным числом фасеток. Просматривая потомство одной родительской пары, можно видеть, что у одних мух глаза почти полностью лишены фасеток, тогда как у других число фасеток в глазах достигает половины нормального числа. Такое же явление наблюдается в реализации многих признаков и у других животных и растений.
Один и тот же мутантный признак может проявляться у одних и не проявляться у других особей родственной группы. Это явление Н. В. Тимофеев-Ресовский назвал пенетрантностью проявления гена. Пенетрантность измеряется по проценту особей в популяции, имеющих мутантный фенотип. При полной пенетрантности (100%) мутантный ген проявляет свое действие у каждой особи, обладающей им; при неполной пенетрантности (меньше 100%) ген проявляет свой фенотипический эффект не у всех особей.
Экспрессивность , как и пенетрантность, обусловлена взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией последнего на факторы внешней среды. Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипическое проявление гена. Пенетрантность отражает гетерогенность линий, популяций не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по генам - модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. Экспрессивность есть реакция сходных генотипов на среду. Оба указанных явления могут иметь приспособительное значение для жизни организма и популяции, и поэтому экспрессивность и пенетрантность проявления гена поддерживаются естественным отбором. Эти два явления очень важно учитывать и при искусственном отборе.
Экспрессивность гена в развитии зависит от действия факторов внешней среды. Легче всего пока удается проследить влияние различных внешних агентов на мутантные гены. Так, у кукурузы известны мутантные гены, определяющие карликовость растений, положительный геотропизм (наклоняющиеся растения) и др. В основе действия этих генов лежат соответствующие биохимические изменения. Известно, например, что для нормального роста растения необходимы ростовые вещества типа ауксинов. У мутантной карликовой формы кукурузы ауксин вырабатывается нормально, но ген карликовости тормозит образование фермента, который окисляет ауксин, вследствие чего понижена активность ауксина, что и приводит к торможению роста растений. Если на такое растение воздействовать во время роста гиббереллиновой кислотой, то растение ускоряет рост и становится по фенотипу неотличимым от нормального. Добавка гиббереллиновой кислоты как бы восполняет то, что должна была бы произвести нормальная аллель гена карликовости.
Из этого примера видно, что ген контролирует образование определенного фермента, который изменяет характер роста растения. Таким образом, зная механизм действия мутантного гена, можно исправлять и нормализовывать вызываемые им дефекты.
Вспомним, что гималайская окраска кролика определяется одним членом серии множественных аллелей - с 11 . Обычное фенотипическое проявление этого гена при нормальной температуре (около 20°) характеризуется тем, что при общей белой окраске шерсти кончики лап, уши, нос и хвост кролика оказываются черными.
Такая окраска зависит как от определенных биохимических реакций, протекающих в коже, связанных с выработкой меланистических пигментов, так и от температуры окружающей среды. На том же рисунке показано, что кролик, выращенный при температуре выше 30°, оказывается сплошь белым. Если же выщипать небольшой участок белой шерсти и потом систематически его охлаждать, то на нем вырастает черная шерсть. В данном случае действие температуры сказывается на проявлении гена, влияя на выработку определенных ферментов.
У растения примулы известен ген окраски цветка, который также проявляет свое действие в зависимости от температуры. Если растения выращиваются при температуре 30-35° и высокой влажности, то цветки будут белыми, а при более низкой температуре - красными.
Еще в 1935 г. Ф. А. Смирнов провел работу по изучению числа индуцированных мутаций у дрозофилы: летальных, семилетальных и мутаций с повышенной и нормальной жизнеспособностью, и обнаружил разное соотношение перечисленных классов в разных температурных условиях. Позднее это же подтвердилось и на популяциях Drosophila pseudoobscura. Из дикой популяции этого вида были выделены мутанты, которые нормально развивались при температуре 16,5°, при 21° они были полулегальными, а при 25° оказывались полностью летальными. Такого рода исследования теперь ведутся на мутациях микроорганизмов. Эти мутации называются amber-мутациями.
У наездника Habrobracon hebitor известен ген kidney (k). Он имеет почти 100%-ную пенетрантность как леталь при 30°, а при низкой температуре развития почти не проявляется. Такого типа зависимость пенетрантности от условий среды известна для большинства мутаций у всех животных, растений и микроорганизмов.
Действие одного и того же фактора внешней среды сказывается различным образом на разных генах, и разные факторы различным образом влияют на проявление одного и того же гена. Изучение влияния факторов внешней среды показало, что некоторые рецессивные гены, которые в обычных условиях в гетерозиготном состоянии фенотипически не проявляются, могут проявиться при измененных условиях.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .
ПЕНЕТРАНТНОСТЬ ГЕНА (лат. penetrare проникать, достигать; ген) - частота или вероятность проявления гена в доминантном или гомозиготно-рецессивном состоянии, выражаемые в процентах (т. е. способность гена проявлять себя тем или иным образом фенотипически). Пенетрантность гена определяют по относительному количеству особей популяции из числа несущих данный ген, у к-рых этот ген фенотипически проявился. Так, 25% пенетрантность аутосомно-доминантного гена указывает на то, что лишь у 1/4 генотипов (см.), несущих этот ген, проявился его эффект: 100% пенетрантность рецессивного гена означает, что все особи, гомозиготные по данному гену, имеют его фенотипическое проявление. Термин «пенетрантность гена» (англ. penetrance проявление) введен Н. В. Тимофеевым-Ресовским в 1925-1927 гг. В советской научной литературе это свойство гена (см.) чаще всего обозначается термином «проявление».
Различают полную и неполную Пенетрантность гена. О полной Пенетрантности гена говорят, если доминантный или рецессивный (в гомозиготном состоянии) аллель (см.) проявляется у каждой особи, несущей эти гены, т е. в 100% случаев. Если доминантный ген фенотипически не проявляется у определенной части гетерозигот, в результате чего происходит количественное уменьшение одного из классов фенотипов, такое явление называют неполной П. г. То же самое справедливо и для рецессивных генов в гомозиготном состоянии.
Н. В. Тимофеев-Ресовский предложил также понятие «экспрессивность гена», обозначающее степень или меру фенотипического проявления гена. Экспрессивность гена определяется по степени развития контролируемого этим геном признака. На экспрессивность гена (см.) влияют гены-модификаторы или специфические условия среды.
При неполной П. г. часто наблюдают неодинаковую экспрессивность гена.
Термин «пенетрантность» применяют не только для определения фенотипического проявления того или иного гена у разных особей, но также и для характеристики проявления гена в пределах одного организма, если данный генотип может проявить себя в двух или нескольких частях тела. Так, в случае полидактилии мутантный ген может с равной вероятностью проявляться на руках и ногах или же только на ногах. Ген может быть пенетрантным на одной руке (шесть пальцев) и непенетрантным на другой (пять пальцев). В этом случае говорят о неполной П. г. у одного и того же индивидуума.
Неполная П. г. может быть результатом сложных генных взаимодействий в ходе развития. На формирование нек-рых наследственных признаков значительное влияние оказывают условия окружающей среды (см. Изменчивость). Наряду с этим есть много признаков (напр., цвет глаз, группа крови, синтез определенных структурных белков и ферментов), к-рые определяются исключительно генетически и не зависят от внешних факторов.
Изучение П. г. имеет большое теоретическое и практическое значение. Неполное проявление генов может искажать численные отношения фенотипических классов при расщеплении, что нередко затрудняет выяснение характера наследования той или иной особенности фенотипа. В таких случаях требуется внесение поправки, а для этого необходимо знать меру пенетрантности участвующих в скрещивании генов.
Мутантные гены, нарушающие формирование того или иного признака, часто имеют неполную пенетрантность. В результате этого при анализе признаков, контролируемых аутосомными доминантными генами с неполной пенетрантностью, в родословных часто наблюдают проскоки или «скачки» через поколение.
Для многих широко распространенных болезней человека наследственность является этиол, фактором, но для пенетрантности мутантных генов необходимо влияние определенных факторов окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, напр., атеросклероз, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, пигментная ксеродерма, подагра и др.
При соответствующих условиях моно генные формы наследственных заболеваний, т. е. болезни, обусловленные мутантными генами одного какого-либо локуса, могут проявляться с различной частотой, и П. г. может колебаться от полной до нулевой. Так, недостаточность сывороточного белка альфа-1-антитрипсина проявляется как болезнь только при вредном действии веществ, загрязняющих воздух. Наследственная непереносимость лактозы наблюдается после приема молока или молочной пищи у людей, гомозиготных по аутосомно-рецессивному гену, обусловливающему отсутствие активности фермента бета-галактозидазы в клетках слизистой оболочки кишечника. У таких больных лактоза не усваивается и под действием микрофлоры кишечника подвергается брожению. Т. о., молоко является экзогенным фактором, делающим очевидной наследственную предрасположенность к нарушению кишечного пищеварения. Патол. симптомы проявления мутантного гена, обусловливающего пигментную ксеродерму, обнаруживаются только у тех индивидуумов, кожа к-рых подвергается ультрафиолетовому облучению. Если люди, гомозиготные по этому аутосомно-рецессивному гену, избегают прямых солнечных лучей, то признаков заболевания пигментной ксеродермой у них не возникает.
В результате экстремальных воздействий может наблюдаться пенетрантность аутосомно-рецессивных генов даже у гетерозигот. Так, напр., при снижении содержания кислорода в воздухе у лиц, гетерозиготных по мутантному гену, обусловливающему одну из аномалий гемоглобина (появление HbS), начинается гемолиз эритроцитов и анемия. При другой форме гемоглобинопатии - талассемии - у гетерозиготных женщин бо время беременности может возникнуть анемия в результате повышения функциональной нагрузки на крогетсорную систему.
Генотипическая среда, образующаяся в результате взаимодействия генов различных локусов, может оказывать существенное влияние на пенетрантность того или иного гена. Генетический анализ многих признаков вскрывает их сложную наследственную прирсду, обусловленную действием многих генов. Так, было установлено, что для развития серой окраски дикой мыши необходимо присутствие в генотипе доминантных аллелей по крайней мере шести локусов. Эксперименты по скрещиванию показали, что при наличии доминантных аллелей в каждом из этих локусов может возникнуть 32 разновидности цветовых вариаций окраски шерсти. Однако все эти генотипы не проявятся, если животное оказывается гомозиготным по рецессивному аллелю основного фактора окраски (с). У альбиносов (генотип сс) может скрываться наследственность для любой цветовой вариации, к-рая может обнаружиться при соответствующих скрещиваниях.
Вариации в клин, полиморфизме моногенных наследственных болезней (см.) объясняются наличием генов-модификаторов. Гетерозиготные состояния по аутосомно-рецессивным генам не приводят к заболеваниям, однако они могут способствовать переходу другого наследственного заболевания из острой формы в хроническую.
К генотипической среде, обусловливающей клинический полиморфизм наследственных болезней, можно отнести также и пол, к-рый оказывает существенное влияние на проявление многих генов. Так, ген, вызывающий раннее облысение, локализуется в аутосоме и является доминантным с преимущественным проявлением у мужчин.
Количественная характеристика П. г. в мед. генетике представляет значительные трудности, тем более, что доля индивидуумов, у к-рых данный признак проявляется, варьирует в разных семьях. Определить коэффициент пенетрантности аутосомно-доминантных генов значительно проще, чем аутосомно-рецессивных генов. В родословной (или в ряде родословных) выявляются все пораженные лица, имеющие детей, и коэффициент пенетрантности выражается отношением действительного числа пораженных потомков к теоретически ожидаемому их числу (в процентах). При доминантном типе наследования с полной П. г. больные члены семьи передают заболевание половине своих детей, а в случае неполной пенетрантности - меньшему числу детей. Напр., болезнь Гиштеля - Линда у передается по аутосомно-доминантному типу с П. г. ок. 50%, и риск унаследовать заболевание от пораженного родителя составляет V2 >< 50, т. е. 25%.
Естественно, что риск проявления заболевания резко повышен в семьях, в которых больны оба родителя, и в случаях, когда заболевание у отца или матери обусловлено гомозиготным состоянием гена. Современные методы диагностики позволяют выявлять гетерозиготных носителей многих аутосомно-рецессивных заболеваний. В таких случаях так же, как и при аутосомно-доминантном типе наследования, можно определить коэффициент П. г.
Данные о влиянии факторов окружающей среды на П. г. помогают подбирать для развивающихся организмов условия, способствующие или подавляющие фенотипическое проявление соответственно полезных или вредных генов, что имеет важное значение для медицины и сельского хозяйства. Изучение пенетрантности мутантных генов имеет прямое отношение к проблемам экологической генетики человека. Для генетических прогнозов в отношении новых факторов окружающей среды, в т. ч. и новых лекарственных средств, необходимо учитывать их влияние на пенетрантность скрытых или нейтральных мутантных генов в популяциях человека, к-рые могут в таких условиях проявить свое патол, действие.
Библиография: Барашнев Ю.К. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей, Л., 1978; Бочков Н. П. Генетика человека, Наследственность п патология, М., 1978; Гершензон С. М. Основы современной генетики, Киев, 1979; Давиденкова Е. Ф. и Либерман И. С. Клиническая генетика, Л., 1975; Дубинин Н. П. Общая генетика, М., 1976; Конюхов Б. В. Генетика развития позвоночных, М., 1980; Стивенсон А. и Дэвисон Б. Медико-генетическое консультирование, пер. с англ., М., 1972.
Б. В. Конюхов.
Межгенные взаимодействия, межаллельные взаимодействия, сложность и разветвлённость метаболических процессов, в которых участвуют кодируемые генами белки (ферменты), обусловливают сложную специфику фенотипического проявления признака. Степень выраженности признака в фенотипе получила название экспрессивности (термин введён Н.В. Тимофеевым-Ресовским в 1927 году). Под ней понимают степень фенотипического проявления аллеля у разных особей. При отсутствии вариантов проявления признака говорят о постоянной экспрессивности. Например, аллели систем группы крови АВ0 у человека имеют практически постоянную экспрессивность, а аллели, определяющие окраску глаз у человека - изменчивую экспрессивность. Классическим примером изменчивой экспрессивности рассматривают проявление рецессивной мутации, уменьшающей число фасеток глаза у дрозофилы: у разных особей может формироваться разное число фасеток вплоть до полного исчезновения.
Экспрессивность выражают количественно. Частота встречаемости данного признака в поколении называется пенетрантностью (термин предложен Н.В.Тимофеевым-Рессовским в 1927 году). Количественно её выражают в процентах. Пенетрантность бывает полной (100% встречаемость признака) и неполной (встречаемость признака менее 100%). Например, у человека пенетрантность врождённого вывиха бедра составляет 25%, а пенетрантность дефекта глаза «колобомы» - около 50%.
Знание механизмов и характера экспрессивности имеет значение в медико-генетическом консультировании и определении возможного генотипа фенотипически «здоровых» людей, родственники которых имели наследственные заболевания. Явления экспрессивности указывают, что доминированием (проявлением доминантного аллельного гена) можно управлять, обоснованно осуществляя поиск средств, предотвращающих развитие наследственных аномалий и патологически отягощённой наследственности у человека. Тот факт, что один и тот же генотип может явиться источником развития различных фенотипов, имеет существенное значение для медицины. Это означает, что отягощённая наследственность не обязательно должна проявиться в развивающемся организме. В ряде случаев развитие болезни можно предотвратить, в частности диетой или лекарственными препаратами.
Известны одинаковые изменения фенотипа, обусловленные изменениями аллелей различных генов - генокопии. Их возникновение - следствие контроля признака многими генами. Поскольку биосинтез молекул в клетке, как правило, осуществляется многоэтапно, мутации разных генов, контролирующих различные этапы одного биохимического пути, могут приводить к одинаковому результату - отсутствию конечного продукта цепи реакций и, следовательно, одинаковому изменению фенотипа. Так, у человека известно несколько форм глухоты, вызываемых мутантными аллелями трёх аутосомных генов и одного гена Х-хромосомы. Однако в различных случаях глухота сопровождается либо пигментным ретинитом, либо зобом, или же аномалиями функции сердца. Проблема генокопий актуальна также в медицинской генетике для прогноза возможного проявления наследственных заболеваний у потомков, если родители имели сходные болезни или аномалии развития.
Многие генетические заболевания четко определяются в семье; т.е. аномальный фенотип легко отличить от нормального. Из клинического опыта, тем не менее, известно, что некоторые заболевания могут не проявляться, хотя человек имеет тот же генотип, который вызывает заболевание у других членов семьи. В других случаях одно и то же заболевание может иметь чрезвычайно вариабельное проявление с точки зрения клинической тяжести, диапазона симптомов или возраста начала.
Фенотипическая экспрессия аномального генотипа может модифицироваться эффектами старения, других генетических локусов или факторами окружающей среды. Различия в экспрессии могут часто приводить к трудностям в интерпретации диагноза и родословной. Есть два различных механизма, которые могут объяснить различия в экспрессии: пониженная пенетрантность и вариабельная экспрессивность.
Пенетрантность - вероятность того, что ген будет иметь любые фенотипические проявления. Если частота экспрессии фенотипа менее 100%, т.е. существуют лица, имеющие соответствующий генотип без каких-либо его проявлений, говорят, что ген имеет неполную пенетрантность. Пенетрантность - понятие типа «все или ничего». Это процент людей с патологическим генотипом и его проявлениями, хотя бы в некоторой степени.
Экспрессивность - тяжесть экспрессии фенотипа среди индивидуумов с одним патологическим генотипом. Когда тяжесть болезни различается у людей, имеющих тот же генотип, говорят, что фенотип имеет вариабельную экспрессивность. Даже в одной родословной два индивидуума, несущих те же мутантные гены, могут иметь некоторые одинаковые признаки и симптомы, а другие проявления болезни могут различаться в зависимости от пораженных тканей и органов.
Некоторые трудности в понимании наследования фенотипа болезни, возникающие вследствие возраст-зависимой пенетрантности и переменной экспрессивности, можно рассмотреть на примере аутосомно-доминантного нейрофиброматоза НФ1. Нейрофиброматоз 1-го типа - частое заболевание нервной системы, глаз и кожи, встречается приблизительно 1 на 3500 родов. Значимых различий в частоте болезни среди этнических групп нет.
Пример наследования нейрофиброматоза 1 типа - НФ1Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) характеризуется ростом в коже многочисленных доброкачественных объемных опухолей, нейрофибром; присутствием многочисленных плоских нерегулярных пигментированных участков кожи, известных как «кофейные» пятна или пятна цвета «кофе с молоком»; ростом небольших доброкачественных опухолей (гамартом) в радужке глаза (узелков Лиша); иногда умственной задержкой, опухолями ЦНС, рассеянными плексиформными нейрофибромами и развитием злокачественных опухолей нервной системы или мышц. Таким образом, заболевание имеет плейотропный фенотип.
1-го типа (НФ1) впервые полностью описан врачом фон Реклингаузеном в 1882 г., но, вероятно, болезнь была известна с древних времен. Хотя взрослые гетерозиготы почти всегда имеют какие-нибудь признаки болезни (т.е. пенетрантность у взрослых 100%), некоторые могут иметь только «кофейные» пятна, веснушки в подмышечной области и узелки Лиша, тогда как другие могут иметь угрожающие жизни доброкачественные опухоли, затрагивающие спинной мозг или злокачественные саркомы конечностей.
Таким образом, существует вариабельная экспрессивность ; даже в пределах одной родословной некоторые больные поражены сильно, а другие только слегка. Постановка диагноза усложняется у детей, поскольку симптоматика развивается постепенно с возрастом. Например, в периоде новорожденности менее чем половина всех пораженных имеет хотя бы наиболее легкий признак болезни, «кофейные» пятна. Пенетрантность, следовательно, зависит от возраста.
В гене NF1 обнаружено множество различных мутаций, вызывающих снижение функции продукта гена, нейрофибромина. Приблизительно в половине случаев НФ1 вызван новой, а не унаследованной мутацией.
Главная генетическая проблема при консультировании семей пациентов с НФ1 - необходимость выбора между двумя равновероятными возможностями: болезнь пробанда спорадическая, т.е. новая мутация, или пациент унаследовал клинически значимую форму заболевания от родителя, у которого ген представлен, но слабо проявляет себя. Если пробанд унаследовал дефект, риск, что любой из его или ее сибсов также унаследуют это заболевание - 50%; но если пробанд имеет новую мутацию, риск для сибсов очень небольшой.
Важно, что и в том, и в другом случае риск того, что пациент передаст ген потомству , составляет 50%. Учитывая эту неопределенность, семьям пациентов с НФ1 нужно знать, что заболевание сможет быть обнаружено пресимптоматически и даже пренатально с помощью молекулярного генетического анализа. К сожалению, молекулярная диагностика обычно может только ответить на вопрос, будет ли развиваться заболевание, но не может определить степень его тяжести. За исключением ассоциации полной делеции гена с дисморфиями, умственной задержкой и большим количеством нейрофибром в раннем возрасте, корреляции между тяжестью фенотипа и конкретными мутациями в гене NF1 не выявлено.
Другой пример аутосомно-доминантного порока развития с неполной пенетрантностью - нарушение разделения кисти типа эктродактилии . Порок развития возникает на шестой или седьмой неделе развития, когда формируются кисти и стопы. Заболевание демонстрирует локусную гетерогенность. Выявлено по крайней мере пять локусов, хотя фактически ответственный ген подтвержден только в нескольких из них. Неполная пенетрантность в родословных с пороками развития кисти может привести к пропуску поколений, и это усложняет генетическое консультирование, поскольку человек с нормальными руками может, тем не менее, передавать ген заболевания и таким образом иметь больных детей.
Хотя в целом правила наследования моногенных заболеваний могут быть легко классифицированы на аутосомные или Х-сцепленные и доминантные или рецессивные, наследование в индивидуальной родословной может затемняться множеством других факторов, которые делают трудной интерпретацию вида наследования.
Диагностические трудности могут быть следствием неполной пенетрантности или вариабельной экспрессивности болезни; на экспрессию гена могут влиять другие гены и факторы окружающей среды; некоторые генотипы не доживают до рождения; может отсутствовать точная информация о присутствии заболевания у родственников или о семейных отношениях; доминантные и Х-сцепленные болезни могут вызывать новые мутации; и наконец, при небольшом размере семьи, типичным сегодня для большинства развитых стран, пациент может случайно оказаться единственным больным в семье, когда очень трудно принять решение о типе наследования.
Генетическое заболевание может появляться в любое время в течение всей жизни человека, начиная с раннего внутриутробного развития до старости. Некоторые из них могут быть летальными внутриутробно, другие могут создавать помехи для нормального развития плода и выявляться пренатально (например, ультрасонографией), но совместимы с живорождением; третьи могут быть выявлены только после рождения. (Часто путают генетические и врожденные заболевания.
Loading...